2016年6月28日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院伊成器研究組與合作單位北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院高毅勤研究組在Proceedings of the National Academy of Sciences of United States of America雜志在線發(fā)表題為“Tautomerization-dependent Recognition and Excision of Oxidation Damage in Base-excision DNA Repair”的研究論文（DOI：10.1073/pnas.1604591113）。文章首次報(bào)道了人類(lèi)DNA損傷修復(fù)蛋白NEIL1與雙螺旋底物DNA結(jié)合的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，并且通過(guò)分子模擬與生化證據(jù)，發(fā)現(xiàn)了NEIL1蛋白促進(jìn)底物異構(gòu)化來(lái)識(shí)別底物與催化反應(yīng)的全新機(jī)制。這種基于底物異構(gòu)化的識(shí)別與催化機(jī)制是首次在酶催化反應(yīng)中被發(fā)現(xiàn)。

DNA的堿基切除修復(fù)對(duì)于生命體至關(guān)重要。NEIL1是一種能識(shí)別并修復(fù)多重氧化損傷的DNA糖基化酶，但其識(shí)別與修復(fù)底物的機(jī)制并不清楚。為了研究NEIL1蛋白識(shí)別與修復(fù)DNA損傷的分子機(jī)制，伊成器課題組首先獲得了NEIL1與DNA底物結(jié)合的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)NEIL1的一個(gè)關(guān)鍵Loop區(qū)域通過(guò)靈活多變的構(gòu)象來(lái)識(shí)別不同的底物。高毅勤課題組進(jìn)一步通過(guò)分子模擬，發(fā)現(xiàn)NEIL1能夠促進(jìn)底物Thymine glycol進(jìn)行異構(gòu)化。這種酶促底物異構(gòu)化不僅有利于底物的特異性識(shí)別，也加速了堿基切除反應(yīng)的進(jìn)行。因此，該研究不但從原子水平上揭示了NEIL1特異性識(shí)別不同底物的機(jī)制，也提出了一種堿基切除修復(fù)的新機(jī)制。

基于底物異構(gòu)化的堿基切除修復(fù)新機(jī)制。(A) NEIL1與含有損傷堿基Tg的雙鏈DNA結(jié)合的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)；(B) NEIL1的底物Tg可以進(jìn)行異構(gòu)化；(C) 分子模擬實(shí)驗(yàn)證實(shí)了Tg的異構(gòu)化有利于底物結(jié)合與催化。

生命科學(xué)學(xué)院伊成器研究組博士研究生朱晨旭、實(shí)驗(yàn)員盧利寧與化學(xué)與分子工程學(xué)院博士研究生張駿是這篇論文的并列第一作者，伊成器研究員與高毅勤教授是該論文的共同通訊作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部973計(jì)劃和北大清華生命科學(xué)聯(lián)合中心的資助。

編輯：山石