心血管重構(gòu)與功能研究重點實驗室代謝性疾病研究取得系列學(xué)術(shù)進展
[本站訊]近日,教育部和國家衛(wèi)健委心血管重構(gòu)與功能研究重點實驗室在中國工程院院士、實驗室主任張運的帶領(lǐng)下,在代謝性疾病研究領(lǐng)域中取得系列重大進展,在《循環(huán)研究》雜志(Circulation Research,最新影響因子15.862)、《惡液質(zhì)、肌肉減少癥和肌肉》雜志(Journal of Cachexia Sarcopenia and Muscle,最新影響因子10.754)和《糖尿病》雜志(diabetes, 最新影響因子7.199)等國際一流專業(yè)期刊連續(xù)發(fā)表多篇研究論文。
近年來,我國高血壓的發(fā)病率迅速增加,按照美國心臟病學(xué)會和協(xié)會關(guān)于高血壓的最新診斷標準,我國高血壓患者已逾6億。流行病學(xué)研究顯示,高鹽飲食是我國高血壓的主要危險因素,但高鹽飲食如何誘導(dǎo)高血壓發(fā)生和發(fā)展的機制不明。心血管重構(gòu)和功能研究重點實驗室張群業(yè)教授和山東省立醫(yī)院內(nèi)分泌和代謝科王哲教授帶領(lǐng)的課題組探討了腸道菌群在高鹽誘導(dǎo)高血壓發(fā)病中的作用,他們利用血壓遙感實時監(jiān)測、組織體外培養(yǎng)、腸道細菌選擇性分離培養(yǎng)、軟件分析等技術(shù),對數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵腸道菌及代謝產(chǎn)物進行了深入的功能研究。結(jié)果顯示,將血壓正常的健康Wistar大鼠的腸道菌群移植給高鹽飲食誘導(dǎo)的高血壓大鼠后可顯著降低后者的血壓,而將高鹽飲食誘導(dǎo)的高血壓大鼠的腸道菌群移植給血壓正常的健康Wistar大鼠后則能顯著升高前者的血壓。高鹽飲食升高血壓的機制在于高鹽飲食使腸道中脆弱擬桿菌顯著減少,而后者產(chǎn)生的花生四烯酸可拮抗腸道來源的皮質(zhì)酮的增加,后者入血可導(dǎo)致血漿皮質(zhì)酮和血壓水平升高。該研究提出了腸道菌群通過調(diào)控腸道來源的皮質(zhì)激素影響血壓的新觀點,為高血壓的治療提供了新線索。該研究發(fā)表于美國《循環(huán)研究》雜志,山東大學(xué)齊魯醫(yī)院心內(nèi)科博士生閆雪芳為第一作者,張群業(yè)教授和山東省立醫(yī)院王哲教授為共同通訊作者,山東大學(xué)齊魯醫(yī)院為第一和通訊作者單位。
我國已進入人口老齡化社會,60歲以上人口已達2.22億,占總?cè)丝诘?6.1%。肌肉減少癥是骨骼肌肌量和肌力進行性減少而導(dǎo)致人體運動功能和生活質(zhì)量下降的臨床綜合征,常見于老年人,但發(fā)生機制不明。心血管重構(gòu)和功能研究重點實驗室鐘明教授領(lǐng)導(dǎo)的課題組聚焦于肌少癥的主要病理學(xué)改變——骨骼肌細胞萎縮和間質(zhì)纖維化增多,構(gòu)建了TRB3基因敲除自然衰老小鼠模型,發(fā)現(xiàn)TRB3基因敲除可顯著抑制衰老小鼠的骨骼肌萎縮與間質(zhì)維化,顯著延緩衰老小鼠的肌少癥的發(fā)生并改善運動功能,其機制在于TRB3可結(jié)合自噬受體p62,抑制自噬過程,而自噬降低是肌細胞萎縮的重要分子機制,TRB3敲除恢復(fù)了衰老小鼠骨骼肌的自噬功能。同時,TRB3敲除顯著減輕了衰老小鼠骨骼肌間質(zhì)纖維特別是I型膠原的沉積,其機制在于TRB3可與MEK1/ MEK 2、MEK3/ MEK 6及MEK4/MKK4結(jié)合而激活MAPK信號通路,而TRB3敲除則降低了衰老小鼠骨骼肌MAPK通路的活化水平。本研究證明TRB3基因敲除可對抗衰老誘導(dǎo)的骨骼肌細胞萎縮和間質(zhì)纖維化,有望成為治療肌少癥及相關(guān)疾病的新靶點。該研究發(fā)表于國際著名期刊《惡病質(zhì),肌肉減少和肌肉雜志》,山東大學(xué)齊魯醫(yī)院心內(nèi)科博士生商國凱為第一作者,鐘明教授為通訊作者,山東大學(xué)齊魯醫(yī)院為第一和通訊作者單位。
近年來糖尿病發(fā)病率迅速增加,全球超過4.22億患者需要終身藥物治療,,但長期高血糖常引起蛋白質(zhì)等多種生物大分子的非酶糖化修飾。人血清白蛋白(HSA)是人體含量最豐富的蛋白質(zhì)之一,非酶糖化修飾也最為常見。此外,糖尿病患者易患心腦血管疾病,服用抗凝藥物的比例高于一般人群。肝素和法華令是臨床上常用的兩種抗凝藥物,HSA是它們血漿中的主要轉(zhuǎn)運蛋白,直接影響其藥代動力學(xué)特征。雖然已有糖尿病患者HSA非酶糖化位點的研究,但非酶糖化對HSA與抗凝藥物的結(jié)合與運輸?shù)挠绊懭圆幻髁恕P难苤貥?gòu)和功能研究重點實驗室張群業(yè)教授和山東大學(xué)國家糖工程技術(shù)研究中心遲連利教授領(lǐng)導(dǎo)的課題組對這一問題進行了研究。他們利用基于液質(zhì)聯(lián)用的定性和定量分析技術(shù),揭示了糖尿病HSA非酶糖化位點的定量改變,發(fā)現(xiàn)位點K199的變化最顯著,證明K199的非酶糖化能顯著增加HSA與華法林的結(jié)合,但對肝素影響不大。體內(nèi)和體外實驗表明,高糖刺激和糖尿病可使HSA與華法林的親和力顯著增加,而對于肝素的結(jié)合沒有影響。臨床小樣本的回顧性研究發(fā)現(xiàn),糖尿病患者服用華法林后的國際標準化比值(INR)明顯低于非糖尿病患者,而服用肝素后的INR則無顯著差異。這一研究首次揭示了HSA非酶糖化對糖尿病抗凝藥藥效的影響,發(fā)表于美國《糖尿病》雜志,山東大學(xué)博士生仇紅燕為第一作者,張群業(yè)教授和遲連利教授為共同通訊作者,山東大學(xué)國家糖工程技術(shù)研究中心和齊魯醫(yī)院為并列通訊作者單位。
文章鏈接:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32078445
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32096609
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31974145
【供稿單位:齊魯醫(yī)院 作者:隋文海 編輯:新聞網(wǎng)工作室 責(zé)任編輯:張丹丹 】
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