2016年6月20日，Developmental Cell以封面文章形式發(fā)表北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院朱健研究組題為“Stuxnet facilitates the degradation of Polycomb protein during development”的論文。此項研究鑒定出了表觀遺傳領(lǐng)域全新的調(diào)控因子Stuxnet（Stx），并初步闡釋了Stx通過調(diào)控Polycomb-group（PcG）多梳蛋白復(fù)合體的穩(wěn)定性而調(diào)節(jié)表觀遺傳活性的作用機制。Developmental Cell還配發(fā)了日內(nèi)瓦大學(xué)Fran?

表觀遺傳學(xué)是近年來生命科學(xué)研究的熱點。在DNA序列未發(fā)生改變的情況下，基因功能產(chǎn)生可逆且可遺傳的改變是表觀遺傳的基本機制。多梳蛋白復(fù)合體是表觀遺傳過程中主要的調(diào)控因子，通過在轉(zhuǎn)錄水平特異性抑制下游靶基因的表達(dá)而發(fā)揮其功能。多梳蛋白復(fù)合體下游靶基因包括很多重要的轉(zhuǎn)錄因子及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，例如同源異型框基因（Homeobox genes）及Notch信號通路組分等，在干細(xì)胞維系、基因組印記、胚胎發(fā)育等過程中均有重要功能。 Pc蛋白是多梳蛋白復(fù)合體的重要組分，其功能從果蠅到哺乳動物高度保守。目前研究大多集中于探究其分子作用機制和鑒定其下游靶基因，但是Pc蛋白自身的活性以及多梳蛋白復(fù)合體的穩(wěn)態(tài)如何被調(diào)控尚不清楚。

朱健研究組通過遺傳篩選在果蠅中發(fā)現(xiàn)并鑒定了一個功能未知的全新基因stuxnet（stx)。他們的研究表明，stx功能缺失的果蠅表現(xiàn)出與Pc活性上調(diào)類似的發(fā)育紊亂表型。更為有趣的是，stx基因的過表達(dá)可以引起Pc蛋白水平的降低，從而阻遏PcG下游靶基因的表達(dá)，最終導(dǎo)致果蠅器官的同源異型轉(zhuǎn)化，例如觸角向腿和眼的轉(zhuǎn)化。進(jìn)一步的遺傳互作實驗證明stx位于Pc的上游，并且能夠抑制Pc蛋白的生物學(xué)活性。在分子機制研究中，他們鑒定出了Stx蛋白兩個重要的功能結(jié)構(gòu)域，即N端的類泛素結(jié)構(gòu)域（UBL）及相鄰的Pc結(jié)合區(qū)域（PcB）。生物化學(xué)和遺傳學(xué)實驗表明，Stx調(diào)控Pc活性的分子機制從果蠅到哺乳動物高度保守。Stx通過UBL結(jié)構(gòu)域與蛋白酶體結(jié)合，從而促使Pc蛋白的降解，這一過程依賴于PcB結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的蛋白相互作用，但是并不依賴于Pc的泛素化修飾。

朱健研究員為該論文的通訊作者。生命科學(xué)學(xué)院博士后杜娟、朱健研究組原副研究員張俊爭為論文的共同第一作者。生命科學(xué)學(xué)院博士研究生何濤（2014級）、李亞娟（2013級）以及北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心博士后劉敏參與了部分工作。該項研究得到了科技部“發(fā)育與生殖研究”國家重大科學(xué)研究計劃、國家自然科學(xué)基金、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心、膜生物學(xué)國家重點實驗室和中國博士后科學(xué)基金的資助。

論文鏈接：http://www.cell.com/developmental-cell/pdf/S1534-5807(16)30326-4.pdf

評論文章銜接：http://www.cell.com/developmental-cell/pdf/S1534-5807(16)30375-6.pdf

編輯：安寧