消息網(wǎng)訊（通信員劉慧）1月2日，國(guó)際頂級(jí)雜志《天然·

論文題為“The deubiquitinating enzyme cylindromatosis mitigates nonalcoholic steatohepatitis”（《去泛素化酶CYLD減輕非酒精性脂肪肝炎》）。博士后姬燕曉、黃贊教授、博士生楊霞、王曉占為共同第一作者，李紅良教授和康奈爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授David E.Cohen為共同通信作者。論文第一作者單位為武漢大學(xué)中南醫(yī)院，該成果受?chē)?guó)家卓異青年科學(xué)基金、國(guó)家天然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、國(guó)家科技支持計(jì)劃及國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院基金資助。

▲通信作者David E. Cohen（左）、李紅良（右）

▲論文第一作者、通信作者合影

非酒精性脂肪肝病是除酒精和其他明確的損肝因素外所致的以肝臟脂肪堆積為重要特性的肝臟代謝疾病，在我國(guó)發(fā)病率持續(xù)上升，并呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。據(jù)調(diào)查，目前全國(guó)有超過(guò)3億非酒精性脂肪肝患者，但這一狀況并未引起充足正視。非酒精性脂肪肝可進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化、肝癌、甚至肝衰竭，并和多種心腦血管及代謝性疾病的發(fā)生密切關(guān)聯(lián)，而目前國(guó)際上尚無(wú)針對(duì)非酒精性脂肪肝的臨床用藥。最近2個(gè)月來(lái)，國(guó)際頂級(jí)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（N Engl J Med）、《天然》（Nature）、《天然綜述》（Nat Rev）、《天然·醫(yī)學(xué)》（Nat Med）、《肝臟病學(xué)》（Hepatology）和《肝臟病學(xué)雜志》（J Hepatol）等延續(xù)發(fā)出20多篇綜述性論文，呼吁高度正視非酒精性脂肪肝炎的危害與防治工作。

去泛素化酶CYLD可調(diào)控多種自然免疫緊張分子泛素化和活性。早期有研究報(bào)道，CYLD在肝臟特異性缺失會(huì)引起小鼠自覺(jué)性的肝臟炎癥、纖維化、肝癌。但前期一系列研究則證實(shí)CYLD全身性缺失在心理狀況下體現(xiàn)正常，無(wú)自覺(jué)性肝臟損傷。這一關(guān)于CYLD矛盾的結(jié)論一向是肝臟研究領(lǐng)域中尚未闡明的題目。

李紅良團(tuán)隊(duì)研究成果揭示，早期報(bào)道的CYLD肝臟特異性缺失并沒(méi)有完全敲除CYLD，而是敲除基因9號(hào)外顯子后人為地產(chǎn)生了一段無(wú)去泛素化酶活性的多肽片段，該片段導(dǎo)致下流蛋白TAK1的過(guò)度泛素化和持續(xù)激活，從而引起自覺(jué)性肝臟病變。本次研究特異性敲除肝臟CYLD基因的3號(hào)外顯子，缺失肝臟CYLD而不殘留其他片段。該肝臟特異性CYLD敲除小鼠在心理狀況下體現(xiàn)正常，與CYLD全身敲除小鼠表型同等；而在高脂刺激后體現(xiàn)為緊張的肝臟脂肪堆積、炎癥、纖維化和胰島素抵抗。

李紅良團(tuán)隊(duì)通過(guò)研究證明，在病理狀況下，CYLD通曩昔泛素化酶活性克制關(guān)鍵靶蛋白TAK1活性，在肝臟脂肪變性和炎癥發(fā)生過(guò)程中起緊張珍愛(ài)作用。該結(jié)論在不同的非酒精性脂肪肝和代謝綜合征動(dòng)物模型中得到了充分驗(yàn)證，CYLD過(guò)表達(dá)明顯克制非酒精性脂肪肝炎和代謝混亂的發(fā)生發(fā)展。

本項(xiàng)研究是肝臟代謝性疾病研究領(lǐng)域的又一龐大突破，不僅解決了此前對(duì)CYLD在肝臟作用中的疑心和爭(zhēng)議，同時(shí)也為開(kāi)發(fā)非酒精性脂肪肝病靶向治療藥物奠定了理論基礎(chǔ)。

David E. Cohen，康奈爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院卓異教授、威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院胃腸病學(xué)與肝病科主任。美國(guó)醫(yī)師學(xué)會(huì)、美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)和美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)會(huì)員，擔(dān)任最權(quán)威的肝臟病學(xué)雜志Hepatology主編，以及Trends in Endocrinology and Metabolism (Cell Press)和Journal of Biological Chemistry等雜志分外評(píng)審員。Dr. Cohen在哈佛大學(xué)獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位和心理學(xué)與生物物理學(xué)博士學(xué)位，重要研究方向?yàn)楦闻K脂質(zhì)和糖代謝以及能量穩(wěn)態(tài)控制分子機(jī)制，首個(gè)發(fā)現(xiàn)START結(jié)構(gòu)域蛋白在調(diào)控肝臟脂質(zhì)和糖穩(wěn)態(tài)的新角色。迄今發(fā)表論文150余篇，參與編寫(xiě)多部著作。曾獲美國(guó)肝臟基金會(huì)研究獎(jiǎng)、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院MERIT獎(jiǎng)、國(guó)際HDL研究獎(jiǎng)、輝瑞心血管醫(yī)學(xué)學(xué)者等多項(xiàng)學(xué)術(shù)榮譽(yù)。

李紅良，國(guó)家卓異青年基金獲得者、教育部長(zhǎng)江學(xué)者特聘教授、科技部中青年科技創(chuàng)新領(lǐng)武士才、國(guó)家“萬(wàn)人計(jì)劃”領(lǐng)武士才。他于2005年7月在中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)獲得博士學(xué)位，師從我國(guó)聞名分子生物學(xué)家劉德培院士與梁植權(quán)院士；2006年至2008年底先后受邀到美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院、加拿大多倫多大學(xué)從事博士后研究工作，2008年11月全職加入武漢大學(xué)，在武漢大學(xué)工作已近十年，重要研究方向?yàn)樾难艽x性疾病的發(fā)生機(jī)制和防治以及基因工程動(dòng)物的研發(fā)，發(fā)表SCI論文130余篇，研究多次獲得國(guó)際著名雜志的正面評(píng)述，延續(xù)3年入選2014、2015、2016年度中國(guó)高被引學(xué)者榜單（醫(yī)學(xué)），并獲2017年談家楨生命科學(xué)創(chuàng)新獎(jiǎng)。

論文鏈接: https://www.nature.com/articles/nm.4461

（編輯：肖珊）