本網(wǎng)訊 （通訊員 任東明）近日，我校醫(yī)學(xué)院劉森教授課題組在由美國化學(xué)學(xué)會(huì)（ACS）出版的國際知名期刊《化學(xué)信息與建?！罚?strong>Journal of Chemical Information and Modeling，中科院SCI分區(qū)計(jì)算信息學(xué)1區(qū)）上發(fā)表研究論文，闡述了一個(gè)新的小分子共價(jià)配體的計(jì)算機(jī)輔助虛擬篩選和設(shè)計(jì)方法（http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jcim.6b00334）。本論文意義突出、數(shù)據(jù)詳實(shí)、邏輯縝密，因此在審稿過程中得到了審稿人的一致好評(píng)和推薦，整體上未做修改即被接受，并于8月22日作為當(dāng)期“封面文章”正式刊發(fā)。

與蛋白質(zhì)結(jié)合的小分子配體具有重要的價(jià)值，它們或者可以作為化學(xué)生物學(xué)的研究工具，或者可以成為治療疾病的藥物分子。近幾十年來，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)已經(jīng)成為發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)小分子配體的一個(gè)重要途徑。然而，由于早期研究對(duì)蛋白質(zhì)共價(jià)抑制劑的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)，長期以來所有計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)工具都選擇進(jìn)行非共價(jià)小分子的對(duì)接計(jì)算，而規(guī)避共價(jià)小分子配體的對(duì)接和設(shè)計(jì)。但是近幾年對(duì)臨床藥物的分析發(fā)現(xiàn)，1/3的臨床小分子藥物，包括阿司匹林、青霉素、氯吡格雷等，都是通過共價(jià)機(jī)制發(fā)揮作用。因此，發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)與靶標(biāo)蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合的共價(jià)小分子配體成為一個(gè)新的重要研究方向。

近年，幾乎所有主流計(jì)算機(jī)輔助藥物篩選軟件都進(jìn)行了共價(jià)小分子配體對(duì)接計(jì)算的功能擴(kuò)展。由于這些方法都是從小分子的角度出發(fā)，通過在非共價(jià)小分子配體對(duì)接計(jì)算的基礎(chǔ)上，引入共價(jià)鍵形成的計(jì)算，因此導(dǎo)致算法非常復(fù)雜，并且通常只適用于特定的共價(jià)作用類型。劉森教授課題組另辟蹊徑，在深入分析共價(jià)小分子配體結(jié)合機(jī)制的基礎(chǔ)上，結(jié)合計(jì)算機(jī)輔助蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的方法，選擇從蛋白質(zhì)的角度出發(fā)，提出了一個(gè)命名為“立體碰撞弱化受體”（Steric-clashes alleviating receptor，縮稱SCAR）的計(jì)算篩選方法，用于共價(jià)小分子配體的篩選和設(shè)計(jì)。在此策略中，靶標(biāo)蛋白中與小分子配體共價(jià)結(jié)合的殘基被部分或整體“刪除”，從而不對(duì)共價(jià)小分子配體的對(duì)接計(jì)算造成破壞性的空間位阻。劉森教授課題組通過全面詳細(xì)的計(jì)算研究，證明該策略簡單易行、適用性廣泛，并在準(zhǔn)確性方面優(yōu)于之前發(fā)表的各種共價(jià)小分子配體對(duì)接方法。該工作還首次在理論上證明非共價(jià)結(jié)合對(duì)共價(jià)結(jié)合小分子的決定性作用。該課題組在此基礎(chǔ)上，對(duì)多胺代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中一個(gè)關(guān)鍵酶，腺苷甲硫氨酸脫羧酶（AdoMetDC），開展了首個(gè)共價(jià)抑制劑的高通量篩選工作，并發(fā)現(xiàn)了三個(gè)具有全新結(jié)構(gòu)的腺苷甲硫氨酸脫羧酶共價(jià)抑制劑。在此之前，所有新一代腺苷甲硫氨酸脫羧酶共價(jià)抑制劑都是底物類似物，結(jié)構(gòu)單一，效果不顯著。因此，這些新的腺苷甲硫氨酸脫羧酶共價(jià)抑制劑的發(fā)現(xiàn)具有重要的潛在研究和應(yīng)用價(jià)值。

據(jù)了解，JCIM 每年刊發(fā)12期，每年文章發(fā)表總量約240篇。三峽大學(xué)2015屆畢業(yè)研究生艾元寶為本論文第一作者。同時(shí)，該研究成果已經(jīng)提交4項(xiàng)國家發(fā)明專利。

劉森教授課題組是一個(gè)多學(xué)科交叉的實(shí)驗(yàn)室，圍繞生物醫(yī)學(xué)問題，在研究中充分綜合利用生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、計(jì)算機(jī)、數(shù)學(xué)、化學(xué)等多學(xué)科研究工具。近3年來，該課題組已經(jīng)在蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)和藥物設(shè)計(jì)方面取得一系列突出研究進(jìn)展，在國際主流期刊發(fā)表多篇高水平研究論文，并已獲授權(quán)國家發(fā)明專利6項(xiàng)。